Du 7 au 9 octobre 2019, Catherine Riva a participé au 4Es Forum Improving the detection, analysis and reporting of harms in medicines, un workshop de trois jours organisé par le Centre for Evidence-Based Medicine (CEBM Oxford) et le Centre de pharmacovigilance d’Uppsala (Uppsala Monitoring Centre), centre collaborateur de l’OMS pour la pharmacovigilance internationale. Cette rencontre, qui s’est tenue à l’Ettore Majorana Foundation and Centre for Scientific Culture, à Erice (I), a réuni une trentaine de participants venus de différents pays et d’horizons professionnels très divers: chercheurs, cliniciens, professionnels de santé, responsables de programmes de pharmacovigilance, journalistes et représentants d’initiatives de défense des patients et de consommateurs.

Partant du constat que les procédures d’homologation actuelles présentent des lacunes, que de nombreux produits médicaux disponibles sont inefficaces et que la surveillance post-marketing échoue régulièrement à détecter les effets indésirables qu’ils induisent avant que des personnes ne soient lésées, ce workshop visait à explorer pendant trois jours des pistes d’analyses et de solutions pour progresser sur cette question.

Chaque journée était consacrée à une thématique spécifique: la première à la phase pré-marketing (avant la mise en marché), la deuxième à la phase post-marketing et la troisième à la communication sur les effets indésirables des produits médicaux. Chaque matinée et chaque après-midi s’articulaient autour de trois présentations dont les contenus devaient susciter la réflexion et être développés ensuite dans le cadre de séances plénières et de travaux de groupe.

A l’occasion de la session «Potential solutions to the problems of pre-marketing approvals», Catherine Riva a présenté les résultats de l’enquête Re-Check sur le ghost-management et les captures à l’œuvre lors de l’homologation du premier vaccin anti-HPV, ainsi que notre projet de recherche en cours sur le ghost-management (GhoMan – Chasing the Ghosts).

Les organisateurs avaient annoncé d’emblée qu’ils attendaient des conférenciers des contenus provocants de nature à lancer et nourrir le débat. Pari réussi: les discussions ont été effectivement vives et engagées.

Les participants se sont rapidement accordés sur un premier constat: la situation est extrêmement grave et présente toutes les caractéristiques d’une crise. Les effets indésirables des produits médicaux représentent en effet une cause majeure et croissante de maladies, d’invalidité et de décès, voire sans doute de recul de l’espérance de vie dans certains pays industrialisés. Une grande partie de ce fardeau est dû à la surmédicalisation, qui aggrave les risques liés à des conditions courantes au lieu de les améliorer. Et le problème semble voué à empirer avec l’accélération des procédures d’homologation des nouveaux traitements. Par ailleurs, le système actuel échoue trop souvent à rendre compte des dommages réellement induits par les prescriptions inadéquates, des traitements inefficaces et la polypharmacie.

Autre constat partagé par l’ensemble des participants: la surveillance des effets indésirables des médicaments dépend en grande partie de la recherche observationnelle sponsorisée par les sociétés qui commercialisent les produits médicaux et des plans de gestion des risques qu’elles dirigent. Ceux-ci sont généralement trop petits, présentent d’importantes faiblesses méthodologiques et leurs résultats sont gardés secrets. Or les principales agences de régulation (FDA, EMA) s’appuient précisément sur eux pour la surveillance de la sécurité des produits médicaux. Enfin, si la notification spontanée permet d’identifier de nombreux effets indésirables de ces produits inconnus jusque-là, elle ne permet pas d’estimer leur incidence et le problème de la sous-notification reste entier.

Cet état des lieux a très vite amené un autre problème clé sur la table: comment établir avec un haut degré de certitude qu’il existe bel et bien un rapport de cause à effet entre un produit médical et un dommage subi? Cette question de la causalité se heurte souvent aux limites méthodologiques actuelles de la pharmacovigilance. Elle est aussi compliquée par l’influence d’acteurs dont les agendas sont en conflit avec l’intérêt des patients. Par ailleurs, elle se pose de manière très concrète, mais en d’autres termes, pour chaque cas de personne lésée: car même si la recherche suggère que tel produit médical peut occasionner certains effets secondaires, comment être sûr qu’il est vraiment responsable des effets indésirables subis par tel individu? Ces questions ne sont toujours pas résolues et les patients concernés restent souvent très seuls. De nombreux participants ont rappelé l’urgente nécessité d’une réforme du système pour enfin accorder la place aux récits des patients et des victimes la place qu’ils méritent et trouver d’autres voies pour communiquer à ce sujet.

D’importants désaccords sont également apparus lors des échanges concernant certains aspects fondamentaux: l’analyse des causes et des principaux moteurs de la situation actuelle, le rôle de l’Evidence-Based Medicine (EBM) – notamment de la pyramide des preuves et de la valeur des essais randomisés contrôlés (RCT) – ainsi que le degré de radicalité à adopter dans les prises de position et les conséquences à tirer des discussions.

Au vu de ces divergences, les trois jours de rencontre à Erice ne pouvaient donc que constituer un premier pas dans un processus qui s’annonce long et difficile. Les participants présents étaient presque tous des personnalités connues pour leur positionnement très critique par rapport au système actuel et favorable à des réformes profondes. Mais, à l’évidence, pour l’heure, ils ont d’importantes difficultés à s’accorder sur certains points fondamentaux et les directions à adopter.

Au-delà, cette rencontre a été productive. Plusieurs documents (prises de positions et feuilles de route) ont notamment été produits à l’occasion de ce workshop et offrent tous une base sur laquelle travailler. Le premier est maintenant disponible: il s’agit du Statement d’Erice qui inclut notamment dix recommandations.

Le British Medical Journal (BMJ) a également réalisé un podcast avec certains participants au workshop, dont Catherine Riva de Re-Check. A écouter ici.

 

Improving the detection, analysis, and reporting of harms in medicines and devices – Statement from the 2019 4Es Forum (Exploring, Enhancing, and Empoweringin Erice) (télécharger le PDF)

Serious global challenges exist in recognizing and minimizing harms from medicines and devices

Harms from medicines and devices are increasingly recognized as important causes of morbidity and mortality worldwide. Given the current and future levels of their use in clinical practice, the total burden from harms of medicines and devices is a serious and growing global public health problem.

Examining the benefit-harm profile of medicines and devices is the collective responsibility of multiple stakeholders, including industry, regulators, policymakers, healthcare systems, healthcare professionals, patients, and their carers. However, the current states of development, approval processes, surveillance, and use of medical products limit the abilities of all parties to fulfil their respective responsibilities. The competitive environment of research and development in industry and the shift towards rapid access by regulators have resulted in a growing number of new medicines and devices with marginal effectiveness and unknown harms receiving marketing authorization. Decisions by regulators are based on data of benefits and harms that are chosen by the sponsor and may be incomplete. Furthermore, estimates of benefit-harm at the time of marketing authorization are made using pre-selected populations which may fail to reflect the heterogeneity of users in clinical practice.

Harms caused by medical products not only depend on the intrinsic properties of the product and on the susceptibility of the individual patient, but also on how they are prescribed and used within and outside of healthcare systems. Post-authorization surveillance of the adverse effects of medical products predominately relies on company-sponsored studies, as part of their regulatory commitments, and case reports collected by regulators from industry or directly from health professionals and patients. The results of post-authorization studies contained within risk management plans are often not completed and their results are often not published, while serious harms experienced in clinical practice are often under-reported. Furthermore, case reports are currently under-appreciated in the hierarchies of evidence used for the development of guidelines for clinical practice.

The 4Es Forum on Improving the detection, analysis, and reporting of harms in medicines and devices was held in Erice, Italy between 7-9 October 2019. It provided an opportunity to build a foundation for future collaboration between two disciplines – evidence-based medicine and pharmacovigilance – which share common concerns regarding harms from medicines and devices. This statement represents the common ground of agreement established at the conclusion of three days of intensive discussion and debate.

Our recommendations for improving patient safety

To improve the detection, analysis, and reporting of harms in the interests of patient safety, we recommend the following:

  1. Raise public and professional awareness of the harms from medicines and devices.
  2. Shift the culture within regulatory and health care management systems from one of secrecy to one of transparency.
  3. Enforce existing effective regulations, revise ineffective ones, and implement effective regulations in those areas lacking appropriate regulatory infrastructure.
  4. Transfer from industry to healthcare systems the responsibility for providing information and support to healthcare providers on the use of medicines and devices.
  5. Encourage and enable prescription and use of medicines and devices that are appropriate and tailored to the needs of individual patients.
  6. Facilitate access to all relevant data.
  7. Recognize case reports, including those written by patients, as a valid and important form of evidence of harms.
  8. Improve baseline and continuing education of all stakeholders, including healthcare professionals, policymakers, and the public.
  9. Recognize the importance of patients and carers, as well as healthcare professionals, in studying all aspects of therapy.
  10. Establish and continuously develop effective communication with patients and other relevant stakeholders about the potential benefits and harms of interventions to improve the basis for shared decision making about treatments.Mechanisms of change We believe that patient safety requires constant vigilance of safety systems, structures, organizations, and processes. Therefore, we encourage the formation of open, inclusive, and collaborative efforts to identify challenges and develop practical, implementable solutions that improve patient safety worldwide.

About this statement

This statement was created at the 4Es Forum on Improving the detection, analysis, and reporting of harms in medicines and devices in Erice, Italy, 7-9 October 2019. The 4Es Forum was co-organized by the International School of Pharmacology Giampaolo Velo, Verona, Italy; the Centre for Evidence-Based Medicine, Oxford, UK; and Uppsala Monitoring Centre, Uppsala, Sweden. The Steering Committee included Georgia Richards (Chair), Dr Rebecca Chandler, Professor Carl Heneghan, Dr Marie Lindquist and Ruth Davis. It was hosted by the Ettore Majorana Foundation and Centre for Scientific Culture, Erice, Italy and was attended by health professionals, researchers, academics, journalists, patient advocates, and consumers.

Signatories

  1. Rebecca E Chandler, MD, Uppsala Monitoring Centre, Sweden
  2. Anthony Cox, BSc PhD FHEA FRPharmS Clin Dip Pharm, University of Birmingham, UK
  3. Nicholas J. DeVito, MPH, DPhil Candidate, University of Oxford, UK
  4. Kay Dickersin, PhD, Professor Emerita, Johns Hopkins University, USA
  5. I Ralph Edwards, Professor, Editor-in-chief International Journal of Risk and Safety in Medicine, Sweden
  6. Su Golder, BSc MSc PhD FRSA, University of York, UK
  7. Peter C Gøtzsche, MD Institute for Scientific Freedom, Denmark
  8. Carl Heneghan, BM, BCH, MA, MRCGP, DPhil, Professor, University of Oxford, UK
  9. Bruce Hugman, Communications consultant, Oxford, UK
  10. Florence van Hunsel, PharmD-epidemiologist, Lareb, Netherlands
  11. Tom Jefferson, MD MSc FFPHM MRCGP, CEBM University of Oxford, UK
  12. Lars Jørgensen, MD PhD GP-fellow, Nordic Cochrane Centre, Denmark
  13. Joan-Ramon Laporte, Professor Emèrit de Farmacologia, UAB; Fundació Institut Català de Farmacologia, Spain
  14. Tianjing Li, MD MHS PhD, University of Colorado Denver, USA
  15. Marie Lindquist, Director, CEO, Uppsala Monitoring Centre, Sweden
  16. Helen Macdonald, MD BA MSc, BMJ, UK
  17. Gilles Mignot, MD, Founder, Prescrire, France
  18. Asger Sand Paludan-Müller, MSc, Nordic Cochrane Centre, Denmark
  19. Georgia Richards, BSc (Hons I), DPhil Candidate, University of Oxford, UK
  20. Catherine Riva, Investigative journalist, Re-Check, Switzerland
  21. Gerard Ross, Uppsala Monitoring Centre, Sweden
  22. Kath Sansom, Journalist, Founder of Sling the Mesh Advocacy Campaign, UK
  23. Kim Witczak, Drug safety advocate and public speaker, consumer representative on FDA Psychopharmacologic Drugs Advisory Committee, USA